피부 노화를 방지하는 글리옥살라아제 효소

프랑스의 디올 사이언스(Dior Science)와 피에르 에 마리 퀴리 대학교(Université Pierre et Marie Curie, UPMC-Sorbonne Université) 소속 연구원들은 피부가 실제로 천연 보호 시스템을 자체적으로 보유하고 있음을 확인했다.

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피부 노화는 세월의 흐름을 가장 냉엄하게 상기해주는 징후 중 하나이다. 그것은 연령에 따른 자연 노화(chronoageing), 즉, 내인성 노화와 태양 자외선 노출로 인한 외인성 광노화(photoageing)가 함께 작용하여 야기되는 하나의 복합적인 과정이다. 피부 노화가 진행되는 동안 피부는 본연의 탄력을 잃게 되고, 표피와 진피는 점차 얇아지며, 세포 회전율은 급격하게 둔화한다. 이와 동시에 진피-표피 접합부 또한 평평해진다. 피부 노화는 주름을 생성할 뿐만 아니라, 상처 치유가 지연되는 것을 비롯한 여러 생리학적 기능을 손상시킨다.

이 모든 변화는 인체의 산화 과정에 의해 변성될 수 있는 단백질 등의 생체 분자가 손상되면서 주로 발생한다. 매일 일어나는 이러한 산화 작용은 호흡, 식사, 그리고 일상생활의 자연스러운 결과이지만, 피부에서는 자외선 및 기타 일체의 산화 스트레스(공해와 담배 연기 등)에 대한 노출로 인해 산화 작용이 한층 가속될 가능성이 있다.

손상 과정의 한 예로, 다양한 신진대사 경로 중에 생성되는 디카르보닐(dicarbonyl) 화합물 글리옥살(GO)과 메틸글리옥살(MGO)이 단백질과 반응할 때를 들 수 있다. 높은 반응성을 지닌 이 화합물들은 DNA와 단백질 같은 세포 및 그 구성 요소에 변형을 일으킨다. 그리고 시간이 지나면서 그러한 변화는 돌이킬 수 없는 세포 손상을 야기한다.

희소식이라면, GO와 MGO 모두에 대항하는 천연 방어선이 두 가지 세포내효소 글리옥살라아제 1과 2(GLO1 & GLO2)로 구성된 글리옥살라아제(GLO) 시스템의 형태로 존재한다는 것이다. 이 효소들은 GO와 MGO를 해독하기 위해 함께 협력하며 작용한다.

UPMC-소르본 대학(UPMC-Sorbonne Université)과 디올 사이언스(Dior Science) 공동 연구진은 최근 실험을 통해 글리옥살라아제 시스템이 실제로 사람의 피부에 존재한다는 사실을 최초로 밝혀냈다. "이 결과는 디카르보닐 스트레스 유도 글리코산화(glycoxidation) 작용이 엘라스틴 및 콜라겐 같은 세포 외 단백질뿐만 아니라 세포 내 단백질에도 영향을 미친다는 사실을 보여주기에 주목할 만하다." 고 연구팀을 이끄는 UPMC 의 Isabelle Petropoulos와 Dior 연구원인 Carine Nizard는 설명한다. "이러한 세포 내 글리케이션 작용은 피부의 '건축적인' 부분(엘라스틴과 콜라겐)뿐만 아니라, 피부의 '살아 있는' 부분을 구성하는 세포의 기능에 변화를 일으킨다. 따라서 GLO 시스템은 이러한 변화를 예방하고 나아가 피부 항상성을 유지하는 데 핵심적인 기능을 한다."

GLO 시스템은 피부 세포의 심장부인 표피의 각질 형성 세포(조직 회복을 담당)와 진피의 섬유아세포(피하 조직 바로 위에 있는 층)에서 발견된다. 이 시스템은 GO 및 MGO를 그 생성 즉시 감지하고 중화하여 그 물질들이 세포와 그 구성 요소를 공격하지 못하도록 방지한다. 이러한 작용은 따라서 세포는 물론, 궁극적으로 조직의 노화를 초래하는 GO 및 MGO에 의한 단백질 변성을 제한한다. GO와 MGO는 우선 GLO1에 의해 제거되고 변형된 다음, 글리콜산염(GO의 경우)과 같은 무독성 분자를 생성하는 GLO2에 의해 다시 한 번 처리된다.

그러나 연구원들에 따르면, GLO 시스템은 시간이 흐르면서 약화하는 경향을 보이고, 그 효과가 저하된다는 문제가 있다. 그리고 이러한 활동 감소는 광노화된 피부에서 한층 더 두드러지게 나타난다.

글리옥살라아제는 피부 어느 부위에 위치하는가?

연구팀은 in vitro 실험을 통해, GLO1 및 GLO2에 대한 항체를 사용하여 이 글리옥살라아제가 젊거나 나이 든 (혹은 노화된) 인간 피부 세포의 일차 각질 형성 세포와 섬유아세포 모형에서 각각 어떻게 발현되는지 연구했다. 이와 함께, 연구원들은 이들 샘플에서 효소들의 활동량을 관찰했다. 그 결과, 연구진은 피부 세포가 노화되어도 섬유아세포에서의 GLO 발현에는 변화가 없지만, GLO1의 활동과 발현은 감소한다는 것을 알게 되었다. 아울러, GLO2는 일차 각질 형성 세포에서 발현되며, 광노출로 인해 감소한다는 사실도 발견했다.

"피부의 GLO 시스템은 피부 단백질 항상성, 그중에서도 특히 줄기세포가 발견되는 표피의 기저층을 보호하는 기능을 하는 것으로 추정된다." Petropoulos와 Nizard는 이렇게 설명한다. "우리 연구진은 또한 각질 형성 세포가 어떻게 증식하고 분화하는지에 대해서 글리옥살라아제가 상당히 중요한 역할을 할 것이라는 예비적 결과를 얻어냈다.”

"노화된 각질 형성 세포 내 GLO에 대한 in vitro 연구는 GLO1 활동이 현저하게 감소하는 데 반해 그 발현에는 어떠한 변화도 없다는 사실을 보여준다." 두 연구원은 이렇게 덧붙인다. "이러한 변화는 GO와 MGO에 의해 변성되었던 단백질의 축적을 초래하며, 이 변질된 단백질은 마찬가지로 빛에 노출되어 노화된 피부 샘플, 특히 진피에 축적된다. 그러나 빛에 노출되지 않은 피부 샘플에서는 단백질이 그만큼 축적되지 않는다."

"반면에, GLO1이 강하게 발현되는 표피의 기저층에서는 손상된 단백질 레벨이 증가하지 않는다. 그러므로 시스템이 증식하는 세포들을 손상으로부터 보호한다고 할 수 있다."

연구진은 인간의 청년 피부와 노년 피부 슬라이스를 대상으로 한 ex vivo 연구를 통해 GLO1이 상피의 표층에서 발현되며, 이 발현은 사실상 나이가 들수록 증가한다는 사실을 알게 되었다. 그러나 자외선 노출은 피부 샘플 연령과는 상관없이 GLO1의 발현을 낮추게 된다. 다수의 검버섯이 있는 피부 역시 디카르보닐 분자에 의해 인위적으로 24시간 동안 ‘스트레스를 받았던’ 피부 세포가 그러하듯이 낮아진 GLO 발현을 보인다.

궁극적으로, Dior과 UPMC 과학자들은 이 새로운 결과들을 활용하여 GLO 시스템이 젊은 피부 수준의 활동력을 유지하는 방안을 찾고자 한다. 연구팀의 이러한 연구 목표는 시스템을 효율적으로 표적화하고 활성화할 수 있는 다양한 항산화 기술을 개발함으로써 달성될 것이다.

노화와 광노출, 그리고 글리옥살라아제 발현

연대기적으로 노화된 피부 내에서 글리옥살라아제의 위치를 특정하고 그 양을 정량화하여 노화 진행 시 광노출의 영향을 검토.

(A)
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(B)
(C)
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(D)
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(F)

© 표피 내에 별도로 위치하며 노화 및 광노화 진행 시 억제되는 글리옥살라아제 효소, Experimental Dermatology 2016, Sabrina Radjei et al.



연구진은 형광 현미경에 광범위하게 사용되는 형광 착색제인 DAPI를 통해 인간 피부 생검 내에서 각질 형성 세포와 섬유아세포의 핵을 염색한 후, 특정 다클론성 항체로 글리옥살라아제를 검출했다. (A)와 (C) 10명의 청년(평균 연령 27.5 ±1.7세) 기증자와 10명의 노년(평균 연령 63.2 ±1.6세) 기증자의 피부 생검 이미지. 해당 이미지들은 동일초점 현미경으로 촬영되었으며, 글리옥살라아제의 상대적 발현은 정량화하여 GLO1의 경우 기저층 부분과 기저층의 세포 수, GLO2의 경우 표피 면적으로 표준화하였다. (E) 광보호(PP) 및 광노출(PE)된 10명의 노년(평균 연령 63.2 ±1.6세) 기증자의 피부 생검 표본 영상. 해당 이미지들 역시 동일초점 현미경으로 촬영되었으며, GLO2의 상대적 발현은 표피 면적으로 표준화하였다. Ep: 표피(epidermis), De: 진피(dermis). 실선은 피부의 가장 바깥쪽 층을, 점선은 바닥 판을 나타낸다. (B)와 (D) 표피 기저층의 GLO1 레벨 및 전체 표피 내 GLO2 레벨 정량화. (F) 표피 내 GLO2 발현 정량화.



글리옥살라아제 시스템

GLO 시스템은 생물학적 세포 내에서 디카르보닐 화합물을 해독하는 주요 효소 시스템으로, 촉매 반응을 일으켜 반응성 알파-옥소알데히드(alpha-oxoaldehydes)를 그에 상응하는 알파-히드록시산(alpha-hydroxyacids)으로 전환한다. GLO1과 GLO2의 두 효소로 구성되어 있는 이 시스템은 그 기능을 위한 보조 인자로 글루타티온(GSH)을 필요로 한다. GLO1은 진화를 거쳐 우리에게 전해져 박테리아, 균류, 식물, 효모균 및 포유류에서 발견되는 이량체 효소이며, GSH의 글루타티오닐(glutathionyl) 그룹이 MGO 및 GO와 같은 알데히드와 반응할 때 자연 발생적으로 형성되는 헤미티오아세탈(hemithioacetal)을 촉매적으로 이성화(isomerization)한다. 그런 다음, 일종의 단량체(monomer)로 활동하는 티오에스테라아제(thiolesterase)인 GLO2가 S-(2-히드록시아실)글루타티온 유도체를 가수 분해하여 GSH를 재생하고 히드록시산을 생성한다. 이때, MGO는 D-락테이트(lactate)로, GO는 글리콜산염으로 변환된다. GLO2는 세포에 GSH를 다시 보충하지만, GLO1은 그것을 소비한다.



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Bel Dumé

Science Writer & Editor

Bel Dumé PhD is a science and technology writer and editor based in Paris, France. She has over 10 years experience in science communication, both within a major publishing house and several press agencies.